Argentina e Brasil só entraram na segunda fase. Entre eles, o Independiente. Longe do título da Libertadores desde 1984, e qualquer taça continental desde 1995, o rojo conseguiu ter um sopro dos bons momentos do passado e chegou ao título inédito.
O primeiro adversário do Independiente foi o Argentinos Juniors. Na ida, venceu por 1 a 0 em seu estádio, o Libertadores de América. Na volta, empatou por 1 a 1 no Diego Maradona, em Buenos Aires. Nas oitavas de final, foi a vez de enfrentar o Defensor. No primeiro jogo, o rojo perdeu no Uruguai por 1 a 0. Precisando da vitória na segunda partida, a classificação vermelha veio na virada em Avellaneda por 4 a 2.
Nas quartas, o Independiente enfrentou o Deportes Tolima. Em Ibagué, na Colômbia, o time argentino arrancou o empate por 2 a 2. O resultado bastou para que a classificação chegasse no segundo jogo por meio do regulamento. No Libertadores de América, o rojo ficou no empate por 0 a 0, e a regra do gol anotado fora de casa foi acionada.
A semifinal foi disputada contra a LDU Quito, defensora do título naquela temporada. A primeira partida foi realizada no Casa Blanca, no Equador, e o Independiente conseguiu sair de um desastre por 3 a 0 para uma derrota alcançável por 3 a 2. O segundo jogo foi em Avellaneda. Com tensão, o rojo conseguiu vencer por 2 a 1 e se classificar mais uma vez pelos gols como visitante.
A decisão da Sul-Americana de 2010 foi entre Independiente e Goiás. A zebra brasileira eliminou Grêmio, Peñarol, Avaí e Palmeiras. No Brasileirão, a equipe goiana brigava para não ser rebaixada. Mas com foco diferente, ela conseguiu impor aos argentinos uma derrota por 2 a 0 na ida, no Serra Dourada. Na volta, no Libertadores, o Independiente respondeu com vitória por 3 a 1, gols de Julián Velázquez e Facundo Parra (dois). Nos pênaltis, 100% de aproveitamento e 5 a 3 na conquista do título.